slogan

qc-top

THÔNG TIN KHOA HỌC

Perindopril-h2Cơ sở: Hiệu quả của ức chế men chuyển (ƯCMC) perindopril trong điều trị tăng huyết áp (THA), bệnh mạch vành (BMV) và suy tim đã được xác định rõ ràng. Trong những điều kiện khí hậu khắc nghiệt, tính ổn định của hợp chất muối hiện tại
Elwira Telejko
Studium Ksztalcenia Podyplomowego, Bialystok, Ba Lan
Tài liệu do Cty Servier cung cấp

Tóm tắt :

Cơ sở : hiệu quả của ức chế men chuyển (ƯCMC) perindopril trong điều trị tăng huyết áp (THA), bệnh mạch vành (BMV) và suy tim đã được xác định rõ ràng. Trong những điều kiện khí hậu khắc nghiệt, tính ổn định của hợp chất muối hiện tại - perindopril-tert-butylamine bị giảm đi, đã thúc đẩy nghiên cứu các hợp chất ổn định hơn. Bài viết này trình bày những kết quả cân bằng sinh học và khả năng ổn định của một dạng muối mới L-arginine của perindopril.

Phương pháp : các nghiên cứu tìm hiểu khả năng ổn định thuốc được thực hiện đối với perindopril không muối hoá, perindopril-tert-butylamine, và perindopril arginine trong các hộp chứa kín và mở. Khả năng cân bằng sinh học được đánh giá ở 36 người tình nguyện nam trong một nghiên cứu dược động học mở, quan sát chéo, hai giai đoạn, và ngẫu nhiên. Một nghiên cứu sử dụng thuốc cũng được thực hiện ở 120 bệnh nhân (BN) nhằm đánh giá sở thích đối với dạng đóng gói đơn giản hoá, dùng lọ thuốc nhỏ giàu polyethylene để phân phối tới tất cả các vùng khí hậu.

Kết quả và bàn luận : perindopril arginine ổn định hơn perindopril-tert-butylamine khoảng 50%, đưa đến tăng tuổi thọ thuốc kéo dài từ 2 năm lên 3 năm. Với các liều mới (perindopril arginine 5-10mg/ngày tương ứng 4-8mg/ngày của peindopril-tert-butylamine), dạng muối mới này có các đặc điểm dược động học, hiệu quả, an toàn và dung nạp thuốc tương đương. Các nghiên cứu sử dụng thuốc cho thấy sở thích chọn lọ thuốc mới với 62% BN cho rằng lọ thuốc tốt hơn vỉ thuốc.

Kết luận : dạng muối mới perindopril arginine tương đương với perindopril-tert-butylamine và ổn định hơn, và có thể được phân phối đến tất cả các vùng khí hậu III và IV mà không cần phương pháp đóng gói chuyên biệt. Bệnh nhân ưa thích sử dụng lọ thuốc mới hơn, vì vậy có thể có tác động tích cực trên sự hợp tác điều trị.

Mở đầu

ƯCMC perindopril là một trong những thuốc điều trị bệnh lý tim mạch hiệu quả nhất [1-5]. Perindopril được chỉ định trong điều trị THA nguyên phát, BMV ổn định nhằm giảm nguy cơ các biến chứng tim mạch ở các BN có tiền căn nhồi máu cơ tim (NMCT) và/hoặc đã được tái thông mạch vành, và trong các trường hợp suy tim có triệu chứng. Do perindopril có phạm vi chỉ định điều trị rộng đối với tất cả các giai đoạn của bệnh lý tim mạch và vì đặc điểm hiệu quả và dung nạp tốt, nên thuốc này đã được sử dụng rất phổ biến ở nhiều quốc gia. Hợp chất muối perindopril hiện tại là muối tert-butylamine. Tuổi thọ của thuốc là khoảng 2 năm ở các nước có khí hậu nhiệt đới và yêu cầu phương pháp đóng gói chuyên biệt để phân phối đến các nước có nhiệt độ và độ ẩm tương đối cao. Điều này đã thúc đẩy Servier, một công ty dược phẩm dựa trên nghiên cứu, phát hiện và phát triển perindopril, hỗ trợ nghiên cứu để cải thiện sản phẩm thêm nữa bằng cách tăng tuổi thọ và khả năng ổn định của thuốc. Điều này là quan trọng do sự thay đổi - và thường khó khăn - các điều kiện vận chuyển, dự trữ, và phân phối đến các khu vựa khác nhau trên thế giới có sự thay đổi nhiệt độ và độ ẩm nhiều. Bài viết này mô tả việc đánh giá sự cân bằng sinh học và khả năng ổn định của dạng muối mới L-arginine perindopril.

Ức chế men chuyển perindopril

ƯCMC tác dụng thông qua việc ức chế angiotensin I chuyển thành angiotensin II, vì vậy làm giảm các tác động phức tạp của các quá trình sau đó. Vì ƯCMC cũng bất hoạt sự phân huỷ của bradykinin, nên làm tăng đáng kể nồng độ bradykinin, thúc đẩy quá trình tạo thành các chất giãn mạch bao gồm cả sự hình thành nitric oxide (NO). Sự cải thiện cân bằng angiotensin II - bradykinin đã tạo ra một số các tác dụng có lợi trên hệ thống tim mạch gồm giảm huyết áp và kháng xơ vữa mạch máu [6-8].

Perindopril là tiền hoạt chất được chuyển hoá tại gan để chuyển thành dạng hoạt hoá diacid perindoprilat. Perindopril được hấp thu nhanh và hoàn toàn [9], và perindoprilat là một trong những hợp chất gắn kết men chuyển tại mô cao nhất trong nhóm ƯCMC [10]. Khả năng gắn kết men chuyển tại mô liên quan đến đặc tính hoà tan trong mỡ, điều này xác định mức độ xuyên thấm vào trong lớp mô nội mạc và thượng mạc, và mảng xơ vữa mạch máu. Sự ức chế chuyên biệt men chuyển tại mô làm tăng tác dụng kháng xơ vữa của ƯCMC cũng như có ảnh hưởng trên phì đại và tái cấu trúc thất trái [3].

Khởi phát tác dụng của perindopril kéo dài hơn các thuốc khác trong nhóm, và ức chế tối đa sau 8 giờ sử dụng 1 liều perindopril-tert-butylamine 8mg đơn thuần. Ức chế vẫn còn khoảng 70% hiệu quả sau 24 giờ uống thuốc [10]. Hiệu quả trên lâm sàng của điều này là perindopril có tỉ lệ đáy - đỉnh cao nhất trong số tất cả các ƯCMC [11], khoảng 75 - 100%. Với liều sử dụng 1 lần/ngày, tác dụng kiểm soát huyết áp kéo dài suốt 24 giờ.

Hiệu quả lâm sàng của perindopril đã được xác định rõ trong các điều trị THA [12,13], suy tim [14], và bệnh thận đái tháo đường [15]. Ngoài ra, bên cạnh các tác dụng này, hiệu quả trên tim mạch của ƯCMC perindopril cũng đã được ghi nhận trong 4 thử nghiệm gần đây [2-5]. Đầu tiên, nghiên cứu PROGRESS đã cho thấy sau 4 năm điều trị dựa trên phác đồ perindopril, nguy cơ đột quị tái phát giảm 28% và nguy cơ biến chứng mạch máu lớn giảm 26% [1]. Thứ hai, nghiên cứu EUROPA đã chứng minh điều trị 4 năm với perindopril, bổ sung vào các điều trị phòng ngừa khác đã giảm được 20% nguy cơ tương đối của tử vong tim mạch, NMCT không tử vong và ngưng tim đã được hồi sinh. Những ảnh hưởng này đã từng được ghi nhận có liên quan đến tác dụng của ƯCMC trong quá trình điều chỉnh rối loạn chức năng nội mạc [2,10,16]. Thứ ba, nghiên cứu PREAMI đã cho thấy điều trị perindopril 1 năm cho các BN lớn tuổi NMCT cấp có chức năng thất trái bảo tồn đã giảm được 22% nguy cơ tuyệt đối có ý nghĩa gồm tử vong, nhập viện vì suy tim hoặc tái cấu trúc tim [3]. Sau cùng, nghiên cứu ASCOT-BPLA, nhánh điều trị giảm huyết áp, là thử nghiệm lớn nhất từ trước đến nay được thực hiện ở 20,000 BN THA [4], điều trị kết hợp amlodipine/perindopril cho thấy có lợi ích nhiều hơn kết hợp thuốc truyền thống atenolol/bendro-flumethiazide một cách có ý nghĩa. Kết quả nghiên cứu ASCOT-BPLA đang tác động tích cực đến thực hành lâm sàng [17].

Perindopril có khả năng dung nạp thuốc tốt. Là một thuốc ƯCMC được mong đợi, các tác dụng phụ thường gặp nhất như ho khan, nhìn chung mức độ nhẹ và biến mất sau khi ngưng điều trị. Tần suất các tác dụng phụ của perindopril như ho, tụt huyết áp và bỏ điều trị thấp hơn so với các ƯCMC khác như đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng kéo dài [10,18].

Khả năng ổn định thuốc và các vùng khí hậu

Vì vậy perindopril là một trong các thuốc có vai trò chính trong lĩnh vực tim mạch. Bất kỳ thay đổi nào về dạng muối nên được xem xét cẩn thận với các phương pháp đánh giá khả năng ổn định thuốc, cân bằng sinh học và hiệu quả điều trị phù hợp. Trước khi chúng tôi mô tả các nghiên cứu này đối với perindopril, chúng tôi sẽ tổng quan các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng ổn định và cân bằng sinh học của thuốc.

Khả năng ổn định của một thuốc điều trị được định nghĩa là khả năng đối kháng với các yếu tố bất lợi như hoá học, vật lý, sinh học và vi sinh học xảy ra trong quá trình sản xuất và dự trữ. Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian mà hoạt tính dược lý của thuốc không giảm dưới một ngưỡng nhất định. Một thuốc được xem là phù hợp cho điều trị nếu tỉ lệ thoái hoá hoạt chất không nhiều hơn 5% và sản phẩm thoái hoá không độc [19]. Khả năng ổn định hoá học của một thuốc có thể được đánh giá bằng cách đánh giá hoá phản ứng xảy ra trong quá trình dự trữ. Các yếu tố khí hậu như độ ẩm, ánh sáng, và nhiệt độ ảnh hưởng nhiều đến khả năng ổn định của thuốc.

Đánh giá khả năng ổn định của một thuốc là một trong những yêu cầu cần thiết đối với luật thương mại theo các cơ quan quản lý dược phẩm. Hội nghị quốc tế về vấn đề cân đối các yêu cầu kỹ thuật khi đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người (ICH) được tổ chức nhằm thống nhất các tiêu chuẩn chất lượng, an toàn và hiệu quả đối với các thuốc điều trị khi đưa vào thị trường tiêu thụ. ICH đưa ra những đề nghị được các cơ quan quản lý dược phẩm chấp thuận. Các hướng dẫn của ICH [20] trên các nghiên cứu chất lượng của dược phẩm thô (ICH Q3A) và các chế phẩm điều trị sẵn sàng sử dụng (ICH Q3B) bao gồm các qui định bắt buộc theo dõi tính mất tinh khiết xảy ra trong quá trình sản xuất và phát hiện các sản phẩm thoái hoá có thể xuất hiện trong quá trình dự trữ. Độc tính của các hợp chất này cũng nên được xác định.

Các hướng dẫn riêng biệt về khả năng năng ổn định thuốc [20,21] đưa ra các giá trị nhiệt độ và độ ẩm tham chiếu cho từng khu vực trong 4 vùng khí hậu được định nghĩa như sau : vùng khí hậu I, ôn đới, < 20.5 oC/ 45% độ ẩm; vùng khí hậu II, ôn đới và ẩm, 20.5-24 oC/60% độ ẩm; vùng khí hậu III, nhiệt đới và khô, > 24 oC/35% độ ẩm, cho các nghiên cứu kéo dài; và vùng khí hậu IV, nhiệt đới và ẩm, > 24 oC/75% độ ẩm. Những vùng khí hậu này được tóm tắt trong bảng 1, kèm theo ví dụ các nước theo mỗi vùng khí hậu với mục đích phục vụ các nghiên cứu về khả năng ổn định thuốc [21]. Các điều kiện tương đương với vùng khí hậu IV được sử dụng cho các nghiên cứu tăng tuổi thọ.

Dù các hoạt chất dược phẩm tinh khiết trong những điều kiện đã được thử nghiệm, chúng vẫn có thể bị thoái hoá khi dự trữ trong điều kiện tăng nhiệt độ và độ ẩm khắc nghiệt (như vùng khí hậu III và IV) [22-26]. Sự thoái hoá này liên quan đến quá trình tương tác giữa hoạt chất dược phẩm với các tá dược, làm giảm nồng độ các hoạt chất và thay đổi các thông số như tốc độ phóng thích và khả năng hoà tan của hoạt chất [27]. Hơn nữa, các sản phẩm thoái hoá cũng có thể gây các tác dụng phụ, ví dụ : thoái hoá tetracycline trong các điều kiện dự trữ nhiệt độ và độ ẩm cao không chỉ làm thay đổi các thông số hoá học và vật lý của thuốc (thay đổi màu sắc từ vàng nhạt sang nâu đậm), mà còn làm tăng độc tính trên thận [28,29].

Sử dụng tiền dược như perindopril làm tăng khả năng tiếp xúc sinh học của một thuốc vì tiền chất có khả năng hoà tan mỡ tốt hơn các hoạt chất chuyển hoá (perindoprilat), tuy nhiên, sự thoái hoá của tiền chất xảy ra trong quá trình dự trữ có thể làm giảm có ý nghĩa khả năng tiếp xúc sinh học của hoạt chất chuyển hoá trong cơ thể, và làm giảm hiệu quả điều trị. Khi tìm thấy một dạng muối mới, mục tiêu là cải thiện cân bằng giữa tiếp xúc sinh học và khả năng ổn định của thuốc.

Khả năng ổn định của thuốc perindopril arginine

Khi perindopril đầu tiên được đưa vào thị trường vào năm 1988, dạng muối tert-butylamine của perindopril được chọn để phân phối vì đặc điểm mất tinh khiết dễ dàng bị phân lập trong giai đoạn tinh thể hoá. Khả năng ổn định của muối này trong những điều kiện tương ứng với vùng khí hậu III và IV cần đến phương pháp đóng gói khác để phân phối đến các nước thuộc vùng khí hậu này. Ở những vùng khí hậu I và II, perindopril-tert-butylamine được đưa vào thị trường sử dụng dưới dạng các vĩ thuốc nhôm/PVC, tuy nhiên kiểu đóng gói nhiều ngăn được sử dụng cho các vùng khí hậu III và IV, cũng với các vĩ nhôm/PVC nhưng được bao chồng lên một lớp chống nước có chứa chất làm khô. Kiểm định tính ổn định thuốc đã chứng minh kiểu đóng gói này là hiệu quả, nhưng phức tạp và khó ứng dụng trên qui mô lớn.

Các nghiên cứu ổn định thuốc được tiến hành theo những hướng dẫn của ICH đã cho thấy perindopril có thể bị thoái hoá theo 2 cơ chế : (i) với độ ẩm cao, sự thuỷ phân este tạo thành các diacid kém hấp thu; và (ii) với nhiệt độ tương đối cao, sự vòng hoá và tạo thành các phức hợp dạng lactam dẫn đến sản phẩm thoái hoá được biết như là Y31.

Các nghiên cứu trên perindopril dạng bột cho thấy rằng bước vòng hoá gần như hoàn toàn bị ngăn chặn bởi muối hoá. Khi perindopril không muối hoá và muối tert-butylamine được dự trữ trong các túi kín riêng biệt qua 2 ngày với nhiệt độ 100oC, các perindopril không muối hoá hoàn toàn bị thoái hoá thành Y31, so với dạng muối perindopril-tert-butylamine vẫn còn nguyên vẹn. Tuy nhiên, khi thuốc được dự trữ trong các điều kiện tương tự, nhưng các túi mở, tert-butylamine cũng bị thoái hoá hoàn toàn thành Y31 (bảng 2). Điều này có thể được giải thích bởi tình trạng bay hơi của tert-butylamine ở các nhiệt độ cao, để lại các perindopril dưới dạng rời rạc, sau đó thoái hoá thành Y31. Vì vậy, cần muối hoá một chất bay hơi tiềm ẩn nguy cơ đối với khả năng ổn định thuốc khi túi chứa thuốc không kín.

Một số các chất thay thế không bay hơi đã từng được thử nghiệm để muối hoá perindopril. Muối arginine (hình 1) được chọn lựa vì có khả năng cân bằng tốt nhất giữa khả năng ổn định và hút ẩm. Khả năng ổn định của dạng muối perindopril arginine được thử nghiệm trong các hộp kín và hở qua 2 ngày với nhiệt độ 100oC, như đã được mô tả ở trên. Muối arginine tốt hơn tert-butylamine trong các thử nghiệm này, và 100% ổn định thậm chí khi hộp chứa bị hở (bảng 2).

Sự thay thế muối tert-butylamine bằng perindopril arginine là một giải pháp hấp dẫn đối với việc đóng gói phức tạp của perindopril cho các vùng khí hậu III và IV. Khả năng ổn định của dạng muối perindopril arginine đã được thử nghiệm trong thời gian 6 tháng với lọ thuốc giàu polyethylene (HDPE - high density polyethylene) (hình 2) với chất hút ẩm trong các điều kiện tương đương với vùng khí hậu IV (400C/75% độ ẩm). Kết quả cho thấy khả năng ổn định của muối arginine với kỹ thuật đóng hộp đơn giản này tốt hơn muối tert-butylamine trong các vĩ thuốc (bảng 3). Những thay đổi này cũng có các ảnh hưởng trên tuổi thọ của sản phẩm. Sự thay đổi muối thành perindopril arginine làm tăng tuổi thọ của perindopril lên khoảng 50%, tức là từ 2 năm lên 3 năm bất chấp nhiệt độ dự trữ.

Cân bằng sinh học của perindopril arginine và perindopril-tert-butylamine

Thay đổi muối hoá của một hợp chất nhất định sẽ làm biến đổi đổi khối lượng của một chất theo đơn vị liều, vì trọng lượng phân tử bị thay đổi. Trọng lượng phân tử của perindopril arginine (542.680) lớn hơn perindopril-tert-butylamine (441.615) khoảng 25%, và vì vậy liều lượng thuốc thay đổi theo một cách phù hợp. Để đạt được số lượng phân tử và nồng độ perindoprilat trong huyết tương tương đương, liều 5mg của perindopril arginine sẽ thay thế perindopril-tert-butylamine 4mg và liều 10mg của perindopril arginine sẽ thay thế perindopril-tert-butulamine 8mg.

Các đặc điểm dược động học của cả 2 muối đã từng được so sánh sau một lần sử dụng bằng đường uống và đường tĩnh mạch ở chuột Wistar và được lập lại trên chó săn trong thời gian 7 ngày. Perindopril, perindoprilat và các glucoronide tương ứng của thuốc được đo lường bằng phương pháp sắc ký lỏng với máy đo phổ quang vật chất song song (LC-MS-MS - liquid chromatography with tandem mass spectrometry). Các thực nghiệm tiền lâm sàng này ghi nhận sự tương đồng giữa perindopril arginine và perindopril-tert-butylamine liên quan đến các đặc điểm hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ (Perindopril Arginine, dữ liệu kỹ thuật chung, đơn vị đo lường 2). Khả năng cân bằng sinh học của 2 hợp chất muối cũng được ghi nhận là tương tự nhau.

Cân bằng sinh học của cả 2 dạng muối perindopril ở người đã từng được đánh giá trong một nghiên cứu dược động học mở, ngẫu nhiên, quan sát chéo, 2 giai đoạn gồm 36 nam tình nguyện (tuổi 19-52, trung bình 31.3±9.6 năm; BMI 20.1-27.4 kg/m2, trung bình 23.3±1.7 kg/m2). Những người này ngẫu nhiên được phân vào 2 nhóm. Mỗi nhóm sử dụng 1 liều uống đơn thuần perindopril phóng thích trung bình hoặc muối arginine (10mg) hoặc muối tert-butylamine (2x4mg). Sau thời gian 8 ngày làm sạch huyết tương, mỗi nhóm nhận 1 liều uống đơn thuần của dạng muối mà họ không sử dụng trong giai đoạn đầu tiên. Những người này được theo dõi các thông số dược động học như Cmax (nồng độ huyết tương tối đa), tmax (thời gian đạt nồng độ tối đa), AUCt (vùng dưới đường cong nồng độ huyết tương theo thời gian), và t1/2 (thời gian bán huỷ); các thông số  tim mạch như huyết áp, nhịp tim; và đặc tính an toàn trước và sau sử dụng 120 giờ. Theo dõi kết quả được ghi nhận 3-5 ngày sau mẫu xét nghiệm máu cuối cùng bao gồm cả thăm khám thực thể, đo điện tim (ECG), huyết áp, nhịp tim và các thông số xét nghiệm (Perindopril Arginine, dữ liệu kỹ thuật chung, đơn vị đo lường 3).

Cân bằng sinh học của 2 hợp chất muối perindopril arginine/perindopril-tert-butylamine đã được chứng minh với tỉ lệ AUC 96.3% (khoảng tin cậy [CI] 95%, 92-100%) đối với perindopril và 100% (95% CI, 92-108%) đối với perindoprilat (bảng 4). Các khoảng tin cậy tốt được đề nghị trong giới hạn 80-125%. Các tỉ lệ của các thông số dược động học khác cũng được ghi nhận là tương tự. Cả 2 dạng muối đều có hiệu quả giảm huyết áp tương tự, không có sự khác biệt có ý nghĩa trên huyết áp, kết quả xét nghiệm, dấu hiệu sinh tồn hay điện tim.

Khả năng dung nạp thuốc của perindopril arginine

Thử nghiệm cân bằng sinh học được mô tả ở trên cũng đã cho thấy khả năng dung nạp thuốc của hợp chất muối perindopril arginine. Tần suất các tác dụng phụ liên quan với điều trị của perindopril arginine (5.56%) thấp hơn 2 lần so với perindopril-tert-butylamine (16.67%). Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu (bảng 5).

Đóng gói perindopril arginine

Các BN ưa thích sử dụng các lọ thuốc HDPE đơn giản hoá đã được mô tả ở trên (hình 2) so với các vĩ thuốc nhôm đã được đánh giá trong một thử nghiệm với 120 BN. Thử nghiệm này bao gồm các đối tượng nam và nữ 60-70 tuổi (50%) và lớn hơn 70 tuổi (50%), được đánh giá qua 3 khoa dược lớn tại Úc. Tất cả các BN đều sử dụng một hoặc nhiều hơn các thuốc kê toa kéo dài. Trong số mẫu BN được chọn, 69% thích sử dụng các lọ thuốc (perindopril arginine 5mg và 10mg) so với 31% thích dùng các vĩ thuốc (perindopril-tert-butylamine 4mg và 8mg) (p<0.01). Ở mỗi nhánh phân tích, lọ thuốc nhận được thang điểm cao hơn vĩ thuốc (hình 3), đa số cho rằng thuận tiện và dễ mở lấy thuốc (hồ sơ lưu trữ).

Bàn luận

Những đặc điểm chính của dạng muối perindopril mới và cũ được so sánh trong bảng 6. Muối perindopril arginine mới đã từng được chứng minh là an toàn và có hiệu quả giảm huyết áp tương tự với dạng muối trước đó, liều lượng được điều chỉnh lại là do khác biệt trọng lượng phân tử. Tần suất các tác dụng phụ do thuốc của cả hai muối peindopril như nhau cho thấy khả năng dung nạp thuốc của perindopril arginine mới tốt như perindopril-tert-butylamine. Tần suất các tác dụng phụ chính (bảng 5) được quan sát ở các BN trong một thử nghiệm perindopril qui mô [1,2]. Triệu chứng ho ít xuất hiện, tương đồng với những báo cáo trước đây về tần suất ho thấp hơn các ƯCMC khác khi sử dụng perindopril [18].

Ý nghĩa của các nghiên cứu khả năng ổn định thuốc ngày càng được chú ý do sự toàn cầu hoá thị trường dược phẩm, trong đó các sản phẩm y khoa thường được sử dụng rộng rãi, như perindopril, được sản xuất tại một hoặc nhiều nước, và sau đó được phân phối khắp thế giới cũng như được dự trữ ở các các vùng khí hậu khác nhau rất nhiều. Tổ chức thế giới (WHO) đã nhận thấy tầm quan trọng của vấn đề này bằng cách đề nghị các nghiên cứu ổn định thuốc nên được tiến hành cho nhiều thuốc trong "một thị trường toàn cầu", với các điều kiện khí hậu của khu vực IV [30].

Theo các đề nghị này, khả năng ổn định thuốc và tuổi thọ của perindopril arginine mới tăng lên cho phép sử dụng kỹ thuật đóng gói đơn giản dưới dạng các lọ thuốc HDPE và phân phối khắp nơi trên thế giới, thậm chí đến những vùng khí hậu IV. Điều này làm thuận lợi cho quá trình sản xuất và phân phối sản phẩm đáng kể. Sự chấp nhận của BN là một dấu hiệu của sự thay đổi. Sự chấp nhận này được dự đoán là có thể có tác động đến sự hợp tác điều trị, đặc biệt đối với các BN lớn tuổi. Hợp tác điều trị với điều trị perindopril được ghi nhận là rất tốt [2] và có thể tăng thêm nữa với kỹ thuật đóng gói tối ưu và cải thiện dung nạp thuốc.

Kết luận

Dạng muối mới của ƯCMC perindopril là một muối arginine đơn giản cải thiện khả năng ổn định của sản phẩm và tăng tuổi thọ. Kết quả các nghiên cứu dược động học cho thấy perindopril arginine có hiệu quả giảm huyết áp tương tự với perindopril trước đó, với liều lượng thay đổi do khác biệt trọng lượng phân tử giữa 2 dạng muối : perindopril arginine 5-10mg thay thế cho perindopril-tert-butylamine 4-8mg. Vì vậy, những lợi ích được chứng minh trong các thử nghiệm qui mô đã được thực hiện trên perindopril-tert-butylamine cũng áp dụng cho perindopril arginine. Do đó, tại các quốc gia đã đăng ký, perindopril arginine đã được chấp thuận sử dụng cho cùng các chỉ định, tức bao gồm tăng huyết áp, suy tim và bệnh mạch vành ổn định. Khả năng ổn định của dạng muối mới được cải thiện kèm theo sự đóng gói đơn giản hoá có thể sử dụng cho tất cả các vùng khí hậu. Sự ưa thích sử dụng các lọ thuốc mới được dự đoán sẽ có tác động tích cực hơn đến sự hợp tác điều trị.

Bảng 1. Định nghĩa các vùng khí hậu và ví dụ của các nước. RH, relative humidity - độ ẩm tương đối

 

Đặc điểm

Nhiệt độ và RH

Ví dụ của các nước

Vùng I

 

Vung II

 

Vùng III

 

Vùng IV

Ôn đới

 

Ôn đới và ẩm

 

Nhiệt đới và khô

Nhiệt đới và ẩm

<20.40C/45%RH

 

20.5-240C/60%RH

 

>240C/35%RH

 

>240C/75%RH

Cananda, Bal an, Nga, và Anh quốc

Úc, Trung Quốc, Pháp, Tây Ban Nha, và Mỹ

 

Botswana và Jordan

Brazil, Ấn Độ, Singapore, và Đài Loan

Bảng 2. So sánh khả năng ổn định của perindopril không muối hoá, perindopril arginine, và perindopril-tert-butylamine dự trữ trong các lọ kín và hở ở 1000C trong 2 ngày

 

Hoạt chất thuốc còn lại sau dự trữ (%)

 

Perindopril arginine

Perindopril không muối hoá

Perindopril-tert-butylamine

Lọ kín, 1000C, 2 ngày

Lọ hở, 1000C, 2 ngày

100%

 

100%

<1%

 

<1%

100%

 

<1%

Bảng 3. Kết quả ổn định của perindopril arginine 5mg đóng hộp với các lọ thuốc có chất hút ẩm so với perindopril-tert-butylamine 4mg dưới dạng viên trong các vĩ nhôm/PVC liên quan đến tổng số sản phẩm thoái hoá (perindoprilat và Y31) còn lại sau 12 tháng ở 250C/60%RH hoặc 300C/60%RH hoặc sau 6 tháng ở 400C/75%RH

 

Tổng số sản phẩm thoái hoá (%)

 

Perindopril arginine viên 5mg

Perindopril-tert-butylamine viên 4 mg

250C/60%RH, 12 tháng

300C/60%RH, 12 tháng

400C/75%RH, 6 tháng

0.31

 

0.46

 

0.82

0.72

 

1.54

 

8.74

Bảng 4. Tỉ lệ các thông số dược động học của perindopril và perindoprilat (so với ban đầu) sau khi sử dụng 1 liều uống perindopril arginine (10mg) hay perindopril-tert-butylamine (8mg) ở 36 nam tình nguyện khoẻ mạnh, bao gồm các khoảng tin cậy (CI); AUCt, vùng dưới đường cong nồng độ huyết tương theo thời gian; Cmax, nồng độ huyết tương tối đa

Thông số

Tỉ lệ perindopril arginine/perindopril-tert-butylamine (90% CI)

 

Perindopril

Perindoprilat

AUCt

AUC

Cmax

96.00%(92%,100%)

96.27%(92%,100%)

98.23%(88%,109%)

95.55%(92%,108%)

100.30%(92%,108%)

92.17%(87%,97%)

Bảng 5. Các tác dụng phụ chính của perindopril arginine 10mg so với perindopril-tert-butylamine 8mg : 2/36 (5.56%) biểu hiện 2 tác dụng phụ do thuốc trong thời gian sử dụng perindopril arginine; 6/36(16.67%) biểu hiện 9 tác dụng phụ do thuốc trong thời gian sử dụng perindopril-tert-butylamine. NOS: không chuyên biệt; NAE: số lượng các tác dụng phụ; n: số BN có biểu hiện tác dụng phụ.

Tác dụng phụ chính

Perindopril arginine (10mg)

n=36

Perindopril-tert-butylamine (8mg)

n=36

 

NAE

n(%)

NAE

n(%)

Nhức đầu

Suy nhược

Triệu chứng giống cảm cúm

Ho

Nôn ói

Hoa mắt

Đau bụng không chuyên biệt

Buồn nôn

Đau lưng

1

1

1

1

-

-

-

-

-

1(2.8)

1(2.8)

1(2.8)

1(2.8)

-

-

-

-

-

3

1

1

-

2

1

1

1

1

3(8.3)

1(2.8)

1(2.8)

-

1(2.8)

1(2.8)

1(2.8)

1(2.8)

1(2.8)

Tổng cộng

4

4(11.1)

11

10(27.8)

Bảng 6. So sánh các đặc điểm chính của 2 hợp chất muối perindopril, perindopril arginine và perindopril-tert-butylamine

 

Perindopril arginine

Perindopril-tert-butylamine

Trọng lượng phân tử

Liều tương đương tương

Dung nạp thuốc (tỉ lệ các tác dụng phụ do thuốc, n=36)

Khả năng ổn định thuốc (hoạt chất còn lại trong lọ hở sau 2 ngày ở nhiệt độ 1000C)

Tuổi thọ

542.680

5-10mg/ngày

5.56%

100%

 

3 năm

441.615

4-8mg/ngày

16.67%

<1%

 

2 năm

 

Perindopril-h1

Hình 1. Cấu trúc phân tử của ƯCMC perindopril mới với hợp chất muối L-arginine

Perindopril-h2

Hình 2. Đóng gói đơn giản hoá của perindopril arginine với lọ thuốc mới giàu polyethylene (HDPE)

Perindopril-h3

Hình 3. So sánh các đặc điểm thuận tiện giữa lọ thuốc và vĩ thuốc. Phần trăm bệnh nhân chọn kiểu đóng hộp thuốc theo cảm nhận của bệnh nhân là phù hợp nhất trong trong từng tiêu chí.